ه و اختلال در فرآيند اسپرماتوژنز مجاري مني ساز موش هاي صحرايي تحت درمان با CsAمشاهده گرديد. اين يافته ها در راستاي مطالعات اخيري است كه تغييرات مشابهي را در ساختار بافتي بيضه مشاهده كردند و آن را وابسته به استرس اكسيداتيو ناشي از كاربرد بعضي عوامل سيتوتوكسيك ميدانند. با توجه به ماهيت چربي دوست سيكلوسپورين، اين دارو قادر است به طور سريع و وسيع در تمام اندامها و بافتها نفوذ كرده و از طرق مختلف از جمله :تغيير در نفوذپذيري غشاء سيتوپلاسمي ، دخالت در سيستم توليد انرژي سلول و افزايش فعاليت سيتوكروم P- 450 آسيبهاي سلولي زيادي از جمله در سلول هاي سرتولي وليديگ ايجاد كند. از طرف ديگر CsA به طور غير مستقيم محرك پراكسيداسيون ليپيدي و توليد انواع راديكالهاي آزاد فعال در اندامهاي مختلف از جمله بيضه بوده و نهايتا باعث تخريب و آتروفي ساختار، مرگ سلولي و اختلال عمل كرد بيضه ميگردد (Srinivas et al., 1988).
اگر چه هنوز مكانيسم آسيبزايي سيكلوسپورين در ايجاد تغييرات بافتي بيضه و فرآيند اسپرماتوژنز مشخص نشده است ولي دو فرضيه در اين مورد قابل ارائه است. يكي اين كه تمام اثرات مصرف داروي سيكلوسپورين از جمله تغييرات دژنراتيو و اختلال عمل كرد بيضه ممكن است به صورت ثانوي ناشي از اثرات هپاتوتوكسي و نفروتوكسي آن باشد. زيرا مشخص شده است، اختلال عمل كرد كبد و ضايعات كليوي، عمل كرد بيضه ها را تحت تاثير قرار ميدهند (Canipari and Galdireri., 2000) .از طرف ديگر Seethalakshmiو همكارانش نشان دادند كه عمل كرد كليه تحت تاثير دوز بالاي سيكلوسپورين كاهش مييابد درحالي كه كاركرد كبد چندان تحت تاثير اين دارو قرار نميگيرد.آنها هم چنين نشان دادند تغييراتي كه بعد از مصرف داروي فوق در اسپرماتوژنز و بيضه اتفاق ميافتد به طور كامل به وسيله ضايعات كليوي ناشي از مصرف دارو نيست بلكه عمل كرد توليد مثلي حتي در حيواناتي كه در معرض دارو با دوز كم و عمل كرد طبيعي كليه بوده اند نيز تغيير مييابد(Seethalakshmi et al., 1990a).
مطالعه حاضر نيز در راستاي يافتههاي محققين ديگر تا حدود زيادي آشكار كرد كه احتمالاً تغييرات ايجاد شده در بيضه نتيجه اثر مستقيم داروي سيكلوسپورين بر روي سيستم توليد مثلي نر ميباشد. بنابراين با توجه به اين كه عملكرد توليد مثلي حتي در حيواناتي كه در معرض دوز پائين دارو و عملكرد طبيعي كليه بوده اند نيز تغيير مييابد در نتيجه اين فرضيه چندان مطمئن نيست.
مطالعات هم چنين پيشنهاد ميكنند كه يافتههاي فوق احتمالا نتيجه تخريب و آسيب سلولهاي ليديگ، سرتولي و يا مهار مكانيسم سنتز استروئيدهاي بيضهاي است كه باعث كاهش توليد آندروژنها شده و متعاقب آن تغييرات تخريبي در بيضه اتفاق افتاده و فرآيند اسپرماتوژنز، بلوغ اسپرم ، مرفولوژي و حركت اسپرم نيز دچار اختلال ميگردد(Canipari and Galdireri., 2000).
در مطالعه حاضر هم چنين مشخص شد كه داروي CsA باعث كاهش معنيداري تعداد سلولهاي سرتولي، ليديگ و تعداد سلول هاي لنفاوي تک هستهاي بيضه، کاهش درصد ضريب بازسازي ، درصد ضريب ميوزي و ضريب تمايز لولهاي ميشود ولي تجويز عصاره هسته انگور و عصاره زالزالک هم زمان با داروي CsAاز كاهش در موارد فوق جلوگيري كرده و باعث افزايش معنيداري آنها گرديد.
براساس يافتههاي اخير يكي از قوي ترين تئوريها كه احتمالاً در مكانيسم آسيب زايي مسموميت بيضه اي و اسپرماتوزوآيي به دنبال مصرف CsA مطرح ميباشد، تغييراتي در محور هيپوتالاموس- هيپوفيز- بيضه است كه باعث آسيب و كاهش فعاليت فاگوسيتوزي سلولهاي سرتو لي، آسيب وآتروفي سلولهاي ليديگ و مهار سنتز استروئيدهاي بيضه اي و به دنبال آن كاهش توليد آندروژنها شده و در نهايت منجر به تحريك تغييرات تخريبي در اپي تليوم زاياي مجاري منيساز ميشود (Canipari and Galdireri., 2000) .
از طرف ديگر كاربرد عصاره هسته انگور و عصاره زالزالک در حيوانات تحت درمان با داروي سيكلوسپورينA باعث بهبود معني دار ، قطرلولههاي مني ساز و ضخامتاپي تليوم زايا و تعديل تمام آسيبهاي ساختاري و تغييرات هيستوپاتولوژيك بيضه مي گردد. از طرف ديگر احتمالاً عصاره هسته انگور و عصاره زالزالک قادر هستند با تقويت وبهبود نقش كنترلي محور هيپوتالاموس- هيپوفيز- بيضه و كاهش اثرات سمي سيكلوسپورين بر روي غشاء پلاسمائي و ميتوكندري سلولها، از آسيب و ضايعات اپيتليوم مني ساز ، سلولهاي سرتولي و ليديگ جلوگيري كند.
نتيجه گيري
کيفيت اسپرم و سطح بالاي ROS با فراواني بقاياي سيتوپلاسمي ارتباط دارد. به هنگام اختلال در فرآيند اسپرماتوژنز، مکانيسم هاي حذف بقاياي سيتوپلاسمي آسيب ميبينند و اسپرمهايي که اپيتليوم سلولهاي منيساز را ترک مي کنند زوايد سيتوپلاسمي مضاعفي را با خود حمل ميکنند. تحت اين شرايط اسپرمهايي که در طول فرآيند رهاسازي اسپرم آزاد ميشوند نابالغ و از نظر کارکردي آسيب ديده هستند. با توليد بيش از حد ROS آسيب ايجاد شده در غشاي اسپرم، کاهش در تحرک اسپرم، غيرفعال شدن آنزيم هاي گليکوليتيک و آسيب غشاي آکروزومي، اکسيد شدن DNA و در نهايت عدم توانايي اسپرم در باروري تخمک صورت ميگيرد. شدت آسيبزايي استرس اکسيداتيو نه تنها بر ميزان و نوع ROS بستگي دارد بلکه به طول مدت زمان استرس ROS و فاکتورهاي خارج سلولي از قبيل دما، فشار اکسيژن و ساختار محيط اطراف مثل يونها، پروتئينها و حذف کنندههاي ROS نيز بستگي دارد. همانطور که گفته شد اسپرمها قابليت بسيار زيادي براي آسيبديدگي پراکسيداتيو دارند، لذا تهاجم ROS به اسپرم ها و بروز استرس اکسيداتيو منجر به آسيب آکسونمال، کاهش تعداد اسپرمهاي زنده وافزايش آسيبهاي مورفولوژيک مربوط به قطعه مياني اسپرمها و نهايتا اثرات زيان آور برظرفيت يابي اسپرمها و واکنش آکروزومي ميشود. بر اساس يافتههاي اين تحقيق مي توان اينگونه نتيجه گيري کرد که سيکلوسپورين آ سميت بيضهاي را در رت نر بالغ القا ميکند به اين صورت که سبب ايجاد تغييرات بافتي در بيضه و ناهنجاري اسپرمي ميشود. در نتيجه ميتوان گفت: اين مطالعه به طور واضح نشان داد داروي سيكلوسپورينA منجر به آسيبهاي ساختاري و عمل كردي وسيعي در بافت بيضه و روند توليد اسپرم ايجاد ميكند، هم چنين مشخص شد كه عصاره هسته انگور و عصاره زالزالک بر روي مسموميت بيضهاي ناشي از مصرف سيكلوسپورين A داراي پتانسيل حفاظتي احتمالي ميباشد بنابراين پيشنهاد مي گردد در بيماران پيوندي به ويژه افراد جواني كه داروي CsAدريافت مي كنند حتي المقدور عصاره هسته انگور و عصاره زالزالک به صورت مكمل تجويز شود تا از آسيب باروري وابسته به سيکلوسپورين آ تا حدود زيادي جلوگيري گردد.
پيشنهادات:
بررسي مولکولي و مکانيسم عمل سلول سرتولي در مواجه با سيکلوسپورينآ
مطالعه مکانيسم نکروز در لوله هاي سمينيفر موشهايي که سيکلوسپورين دريافت کرده اند.
استفاده از آنتي اکسيدانتها در محيط کشت IVF ، موش هايي که با سيکلوسپورينآ تيمار شده اند.
بيگدلي، م (1384). فيزيولوژي انساني برن و لوي، انتشارات تيمورزاده. –
رجحان، م (1376). بافت شناسي انساني پايه (بافت شناسي پيشرفته)، انتشارات چهر، چاپ چهارم –
ضميري، م (1385). فيزيولوژي توليد مثل. انتشارات دانشگاه شيراز –
– ميرزايي ع، ميرزايي ن، ميرزايي م، دلاويز ح.(1390). بررسي تاثير عصاره هيدروالکلي هسته انگور و جفت ميوه بلوط بر سميت ناشي از تتراکلريدکربن در کبد موش صحرايي. فصل نامه طب جنوب، پژوهشکده زيست – پزشکي و خدمات بهداشتي درماني بوشهر. سال چهاردهم شماره چهار، صفحه 239-230.
-Adhirai, M. and Selvam, R.( 1998). Effect of cyclosporine on liver antioxidants and the protective role of vitamin E in hyperoxaluria in rats. J Phrm Phrmacol; 50: 501-505.
-Agarwal ,A., Makker, K., Sharma, R. (2008a). Clinical relevance of oxidative stress in male factor infertility: an update. Am J Reprod Immunol;59:2-11.
-Agarwal ,A., Cocuzza, M., Abdelrazik, H. and Sharma, RK.(2008b). Oxidative stress measurement in patients with male or female factor infertility. In: Popov I, Lewin G, editors Handbook of chemiluminescent methods in oxidative stress assessment. Kerala, India: Transworld Research Network 37/661 (2), Fort P.O., Trivandrum-695023;. p. 195-218.
-Agarwal, A., Nallella, K.P., Allamaneni, S.S. and Said, T.M. (2004). Role of antioxidants in treatment of male infertility: an overview of the literature. Reprod. Biomed. Online, 8, 616-627.1420.
-Agarwal, A., Prabhakaran, S.A., and Sikka, S.C. (2007). Clinical relevance of oxidative stress in patients with male factor infertility: evidence-based analysis. AUA Update, 26, 1-12.
-Agarwal, A., Nallella, K.P., Allamaneni, S.S., and Said, T.M. (2004). Role of antioxidants in treatment of male infertility: an overview of the literature. Reprod. Biomed. Online, 8, 616-627.
-Aitken, J., Krausz, C., and Buckingham, D. (1994a). Relationships between biochemical markers for residual sperm cytoplasm, reactive oxygen species generation, and the presence of leukocytes and precursor germ cells in human sperm suspensions. Mol. Reprod. Dev., 39, 268-279.
-Aitken, R.J., Fisher, H. (1994b). Reactive oxygen species generation and humanspermatozoa: the balance of benefit and risk. BioEssays, 16, 259-267.
-Aitken, R.J., Harkiss, D., Buckingham D. (1993). Relationship between iron-catalysed
lipid peroxidation potential and human sperm function. J. Reprod. Fertil. 98, 257-265.
-Aitken, R.J. (1995). Free radicals, lipid peroxidation and sperm function. Reprod. Fertil. Dev., 7, 659-668.
-Aitken, R.J. (1999). The Amoroso lecture. The human spermatozoon-a cell in crisis? J. Reprod. Fertil., 115, 1-7.
-Aitken, R.J. and Krausz, C. (2001). Oxidative stress, DNA damage and the Y chromosome. Reproduction, 122, 497-506.
-Aitken, R.J., Clarkson, J.S. and Fishel, S. (1989). Generation of reactive oxygen species, lipid peroxidation, and human sperm function. Biol. Reprod., 41, 183-197.
-Aitken, R.J. and West, K.M. (1990). Analysis of the relationship between reactive oxygen species production and leucocyte infiltration in fractions of human semen separated on Percoll gradients. Int. J. Androl., 13, 433-451.
-Aitken, R.J., Fisher, H.M., Fulton, N., Gomez, E., Knox, W. and Lewis, B. (1997). Reactive oxygen species generation by human spermatozoa is induced by exogenous NADPH and inhibited by the flavoprotein inhibitors diphenylene iodonium and quinacrine. Mol. Reprod. Dev., 47, 468-482.
-Alvarez, J.G. and Storey, B.T. (1995). Differential incorporation of fatty acids into and peroxidative loss of fatty acids from phospholipids of human spermatozoa. Mol. Reprod. Dev., 42, 334-346.
-Armstrong, J.S., Rajasekaran, M., Chamulitrat, W., Gatti, P., Hellstrom, W.J. and Sikka, S.C. (1999). Characterization of reactive oxygen species induced effects on

دسته بندی : No category

دیدگاهتان را بنویسید